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Tumornekrosefaktoren sind entzündungsfördernde Zytokine. Dies bedeutet, dass es sich um Proteine ​​handelt, die an der Entstehung von Entzündungen beteiligt sind. Zwei Arten dieser Zytokine wurden erkannt: TNF-alpha und TNF-beta. Die Namen dieser Proteine ​​sind eine Abkürzung für Tumornekrosefaktor, was Tumornekrosefaktor bedeutet. Wie wirken Tumornekrosefaktoren? Wie werden TNF-alpha-Hemmer zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt?

Tumor-Nekrose-Faktorensind für die Aktivierung des Prozesses des geplanten Zelltods oder der Apoptose verantwortlich. Es ist ein Mechanismus, der den Körper vor der übermäßigen Vermehrung genetisch veränderter Zellen schützt. Wenn der Apoptoseprozess fehlschlägt, tritt Karzinogenese auf. Die pro-apoptotischen FähigkeitenTNF-alphafanden klinische Anwendung in der Krebstherapie.

Die Einnahme dieses Medikaments ist leider mit schweren Nebenwirkungen verbunden. TNF-alpha wird nur selten lokal in das Tumorgebiet verabreicht.

TNF-Hemmer , die aufgrund ihrer immunsuppressiven und immunmodulatorischen Wirkung häufig in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, haben ein viel breiteres therapeutisches Potenzial.

Was ist Apoptose?

Apoptose spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterh altung des Gleichgewichts der Prozesse der Entstehung und des Absterbens von Zellen im menschlichen Körper. Das pathologische Phänomen, das aus der Hemmung des geplanten Zelltods resultiert, ist die Bildung von Neoplasmen. Einer der Mechanismen, die Apoptose induzieren, ist die Aktivierung von Rezeptoren, die sich in der Zellmembran befinden. Diese Membranstrukturen werden Todesdomänen genannt. Ihre Aktivierung erfolgt unter anderem nach Anlagerung eines entsprechenden Signalmoleküls, z.B. TNF-alpha.

Wenn die Apoptose durch die Stimulation von Rezeptoren durch die aktivierende Substanz eingeleitet wird, folgt die exekutive Phase sehr schnell. Entsprechende Enzyme bauen die Bausteine ​​von Proteinen in der Zelle ab. Die DNA im Zellkern wird kondensiert und dann in Stücke geschnitten. Schließlich fragmentierte die gesamte Zelle in apoptotische Körper, die von Immun-Feeder-Zellen verschlungen wurden. Das sezernierte TNF-alpha hat die Fähigkeit, Neutrophile anzuziehen und die Phagozytose zu stimulieren. Dies ist wichtig, um die Zellen zu entfernen, die aus der Zelle übrig geblieben sindapoptotisch

Dank des Prozesses der Apoptose dringen zelluläre Enzyme nicht ein und gesundes Gewebe wird während der Zerstörung der mutierten Zelle nicht beschädigt.

Wie wirken Tumornekrosefaktoren?

Tumornekrosefaktoren werden von Zellen des Immunsystems produziert, hauptsächlich Monozyten und Makrophagen. Die Freisetzung von TNF wird stimuliert durch Reize wie:

  • Endotoxine
  • Krebszellen
  • Bakteriengifte
  • Parasiten
  • Viren
  • einige Medikamente

Die Hauptaufgabe von TNF besteht darin, die Aktivität von Immunzellen zu regulieren. TNF, das ist ein körpereigener, also entzündungsfördernder Stoff. Es hat die Fähigkeit, Fieber und Entzündungen auszulösen und den Prozess der Krebsentstehung zu hemmen. Es ist auch an der Blockierung der viralen Replikation und der Auslösung einer Immunantwort in Form einer Sepsis beteiligt.

Studien zeigen, dass die Deregulierung der TNF-Produktion an der Entstehung vieler Krankheiten beteiligt ist. Dazu gehören die Alzheimer-Krankheit, Krebs, schwere Depressionen, Psoriasis und entzündliche Darmerkrankungen (IBD).

Wie wirkt sich TNF-alpha auf neoplastische Veränderungen aus?

Tumornekrosefaktoren haben eine duale Natur, die der Karzinogenese entgegengesetzt ist. Das bedeutet, dass sie je nach Dosis krebshemmende Eigenschaften haben oder die Bildung von Metastasen anregen können.

Niedrige TNF-Spiegel stimulieren das Tumormassenwachstum. Unter seinem Einfluss wird die Apoptose von mutierten Zellen gehemmt, während gesunde Zellen, die die neoplastische Läsion umgeben, beeinträchtigt werden. Gleichzeitig adhärieren erkrankte Zellen verstärkt am Gefäßendothel. Dies führt dazu, dass sie durch die Gefäße wandern, was zur Ausbreitung neoplastischer Veränderungen im ganzen Körper führt. Die TNF-alpha-Spiegel steigen, wenn sich einige Krebsarten entwickeln. Der hohe Geh alt dieser Substanz im Blut zeigt nachteilig die Intensivierung von Krankheitsprozessen. Daher wird die Messung von TNF-alpha in der Diagnostik eingesetzt.

Hohe Konzentrationen von TNF-alpha induzieren hämorrhagische Nekrose von soliden Tumoren. Diese Substanz schädigt das Endothel der Blutgefäße des Tumors. Es hemmt auch das Wachstum, die Vermehrung und die Funktion von Zellen, sowohl von kranken als auch von gesunden. Diese Tatsache resultiert unter anderem aus der hohen Toxizität von TNF-alpha, das als Krebsmedikament verwendet wird.

Woher kommt der duale Wirkmechanismus von TNF-alpha?

Diese beiden gegensätzlichen Wirkungen des Tumornekrosefaktors beruhen auf der dosisabhängigen Reaktion, dass die Substanz Todesrezeptoren stimuliert. Nach ihrer Aktivierung gibt es zwei mögliche Wege für die Entwicklung der Situation in der Zelle. Eine davon ist die AktivierungProzesse, um die Zelle gegen den Tod zu verteidigen. Dies führt zur Synthese einer Vielzahl von Proteinen, die am Überleben und der Vermehrung von Zellen beteiligt sind.

Die zweite mögliche Reaktion besteht darin, den apoptotischen Signalweg zu starten. Dadurch wird die Vermehrung und Differenzierung von Krebszellen gestoppt. Der TNF-induzierte Zelltod spielt jedoch im Vergleich zu seiner überwältigenden Rolle bei Entzündungen eine untergeordnete Rolle. Der Tumornekrosefaktor aktiviert die Zellen des Immunsystems. Es erhöht die Resorption von Neutrophilen und stimuliert die Vermehrung und Spezialisierung von T- und B-Lymphozyten. Auf diese Weise hilft es, neoplastische Veränderungen aktiv zu entfernen.

Was sind die Symptome eines Anstiegs des TNF-Spiegels im Körper?

Lokaler Anstieg der TNF-Konzentration verursacht die Hauptsymptome der Entzündung:

  • erhöhte Temperatur
  • Schwellung
  • Rötung
  • Schmerz
  • Verlust der Organfunktion

Systemisch hohe TNF-Spiegel führen zu ähnlichen Symptomen wie bei einem hypotensiven Schock. Es handelt sich um einen Zustand, bei dem es infolge der akuten Reaktion des Körpers auf diese Substanz zu einem Multiorganversagen und Bewusstseinsverlust kommt. Daher wird TNF-alpha als Krebsmedikament nur lokal innerhalb des Tumors verabreicht.

Eine längere Exposition gegenüber niedrigen TNF-Spiegeln tritt während der Entwicklung einer neoplastischen Erkrankung auf. Ein solches langfristiges Vorhandensein von erhöhtem Tumornekrosefaktor verursacht das Wasting-Syndrom.

Erhöhte TNF-alpha-Spiegel im Körper sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Allergien verbunden. Dieser Stoff kann auch an der Entstehung von Asthma beteiligt sein. Gegenwärtig bringen Wissenschaftler die Entstehung vieler Autoimmunerkrankungen mit anormalen Konzentrationen von Wachstumsfaktoren im Körper in Verbindung.

TNF-alpha als Medikament

Die Geschichte von TNF-alpha in der Medizin begann Ende des 19. Jahrhunderts. Der in New York ansässige Chirurg William Coley beobachtete eine Schrumpfung des bösartigen Tumors nach topischer Verabreichung von Streptokokken-BakterienStreptococcus pyogenes . In der nächsten Phase der Arbeit begann der Forscher mit der Verwendung von Mikroorganismen, die durch hohe Temperaturen abgetötet wurden. Studien haben gezeigt, dass die Tumorschrumpfung nicht mit den lebenden Bakterien selbst zusammenhängt, sondern mit den in ihren Zellwänden enth altenen Substanzen. Hämorrhagische Fibrosarkom-Nekrose bei Versuchstieren, denen Polysaccharide verabreicht wurden, die Teil der bakteriellen Zellwände sind.

1975 wurde ein Zytokin isoliert, das bei der Immunantwort auf das von William Coley entdeckte bakterielle Polysaccharid gebildet wird. Es stellte sich heraus, dass dies das Immunprotein und nicht bakterielle Substanzen sind, die es verursachenhämorrhagische Nekrose von Tumoren. Die Substanz wurde " Tumornekrose-Alpha-Faktor " genannt, was kurz TNF-alpha ist.

Alpha-Tumor-Nekrose-Faktor wurde als Anti-Krebs-Medikament verwendet. Aufgrund seiner starken toxischen Wirkung auf den Körper kann es nicht systemisch verabreicht werden. Es wird nur topisch bei der Behandlung von Tumoren verwendet. Es wird noch geforscht, um diese Substanz zu modifizieren, um ein Medikament mit reduzierter Toxizität und erhöhter Wirksamkeit zu erh alten.

TNF-alpha-Hemmer als Medikamente

TNF-Hemmer sind Medikamente, die die physiologische Reaktion auf den Tumornekrosefaktor (TNF) als Teil der Entzündungsreaktion unterdrücken.

Der Tumornekrosefaktor ist an der Entstehung von Autoimmun- und Immunerkrankungen beteiligt. Diese Gruppe von Störungen umfasst Krankheiten wie:

  • rheumatoide Arthritis
  • Morbus Bechterew
  • entzündliche Darmerkrankung
  • Psoriasis
  • Pyodermie
  • refraktäres Asthma

Daher wird immer noch an neuen TNF-Inhibitoren geforscht, die bei der Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden könnten.

Aufgrund der Rolle von TNF-alpha bei der Entfernung von Krebszellen stimulieren Inhibitoren dieses Proteins die Bildung von neoplastischen Veränderungen wie Lymphomen. Andere Nebenwirkungen dieser Medikamente sind:

  • Infektionen (insbesondere Reaktivierung einer latenten Tuberkulose)
  • Herzinsuffizienz
  • Anregung von Autoantikörpern
  • Reaktionen an der Injektionsstelle

Die Hemmung der TNF-Aktivität kann mit monoklonalen Antikörpern erreicht werden. Zu dieser Drogengruppe gehören:

  • Infliximab
  • Adalimumab
  • Certolizumab
  • Golimumab

Die Blockade der TNF-Aktivität kann auch durch Verwendung eines rekombinanten Rezeptorproteins induziert werden, das den Tumornekrosefaktor-Rezeptor blockiert. Das Medikament, das auf diese Weise wirkt, ist Etanercept.

TNF-Hemmer bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis

Es wurde gezeigt, dass der Tumornekrosefaktor eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von rheumatoider Arthritis spielt. Es wurde gezeigt, dass TNF-Spiegel sowohl in der Synovialflüssigkeit als auch im Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis ansteigen. Dies führt zur Bildung einer lokalen Entzündung.

Der klinische Nutzen von TNF-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis wurde von Marc Feldmann und Ravinder N. Mainia nachgewiesen. Anti-TNF-Medikamente helfen, die abnormale Aktivität von B-Zellen zu beseitigen, die für die Entstehung der Krankheit verantwortlich sind.

Eine Therapie, die TNF-Hemmer mit Methotrexat kombiniert, hat sich bei der Wiederherstellung der Lebensqualität von Patienten mit rheumatoider Arthritis als wirksamer erwiesen als eine Monotherapie.

TNF-Hemmer in der Krebsbehandlung

Aufgrund der zuvor beschriebenen Beteiligung von TNF an der Bildung von Metastasen haben Inhibitoren dieser Substanz Anwendung als potenzielle Krebsmedikamente gefunden.

Die Anti-TNF-Therapie hat bei der Behandlung von Krebs nur mäßige Wirksamkeit gezeigt.

Infliximab, ein TNF-alpha-Hemmer, bewirkt bei einigen Patienten eine verlängerte Stabilisierung der Erkrankung.

Ein weiteres Medikament dieser Gruppe, Etanercept, wurde bei der Behandlung von Patientinnen mit Brust- und Eierstockkrebs untersucht. Es zeigte auch die Stabilisierung des Krankheitszustands bei Patienten.

Andererseits haben Studien zur Anwendung dieser Arzneimittel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs keine zufriedenstellende Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo gezeigt.

Natürlich vorkommende TNF-Inhibitoren

Neueste Forschungen zeigen, dass auch in Pflanzen enth altene Wirkstoffe die Fähigkeit haben könnten, TNF-alpha zu hemmen. Diese Eigenschaften haben Curcumin in Kurkuma und Catechine aus grünem Tee.

Es gibt auch Studien, die darauf hindeuten, dass die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cannabis und Echinacea mit der Hemmung des Tumornekrosefaktors zusammenhängen.

Über den AutorSara Janowska, MA in PharmazieDoktorand des interdisziplinären Promotionsstudiums im Bereich der pharmazeutischen und biomedizinischen Wissenschaften an der Medizinischen Universität Lublin und dem Institut für Biotechnologie in Białystok Absolvent des pharmazeutischen Studiums an der Medizinischen Universität Lublin mit Spezialisierung auf Pflanzenmedizin. Sie erwarb einen Master-Abschluss, indem sie eine Dissertation auf dem Gebiet der pharmazeutischen Botanik über die antioxidativen Eigenschaften von Extrakten aus zwanzig Moosarten verteidigte. Derzeit beschäftigt er sich in seiner Forschungsarbeit mit der Synthese neuer Antikrebssubstanzen und der Untersuchung ihrer Eigenschaften auf Krebszelllinien. Zwei Jahre arbeitete sie als Pharmaziemeisterin in einer offenen Apotheke.

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Kategorie:

Onkologie