Tyrosinkinase-Hemmer sind Medikamente, die in der Krebstherapie eingesetzt werden. Die Wirkung dieser Stoffgruppe beruht auf der Blockierung einer bestimmten Art von Enzymen – Tyrosinkinasen. Studien der letzten 30 Jahre haben gezeigt, dass diese Enzyme eine erhöhte Aktivität in neoplastischen Läsionen zeigen. Tyrosinkinase-Hemmer werden in der gezielten Therapie gegen Krebszellen eingesetzt.

Tyrosinkinase-Inhibitoren(TKI, Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehören zur Gruppe der molekular zielgerichteten Medikamente und werden in der Krebstherapie eingesetzt. Im Rahmen einer zielgerichteten Therapie eingesetzt, wirken sie punktuell und haben deutlich weniger Nebenwirkungen.

Was ist Krebs-Pharmakotherapie?

Die grundlegende Methode der pharmakologischen Behandlung neoplastischer Veränderungen ist die Chemotherapie. Als Folge einer Schädigung können sich neoplastische Zellen unbegrenzt teilen. Sie unterliegen auch nicht dem natürlichen Zelltodprogramm oder der Apoptose. Der Wirkmechanismus von Arzneimitteln aus dieser Gruppe beruht darauf, die Zellteilung zu blockieren und deren Tod einzuleiten.

Das Hauptproblem der Chemotherapie ist, dass Zytostatika sowohl für kranke als auch für gesunde Zellen toxisch sind. Sie blockieren die Zellteilung im ganzen Körper. Sie schädigen vor allem jene Gewebe, in denen große Mengen neuer Zellen produziert werden, z.B. Knochenmark. Dieser Mechanismus ist für die schweren Nebenwirkungen der Chemotherapie verantwortlich.

Gegenwärtig konzentriert sich die Suche nach neuen Krebsmedikamenten auf Substanzen, die möglichst schädlich für Krebszellen sind, gesunde Zellen aber nicht zerstören. Dank der großen Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie ist es möglich geworden, Medikamente zu entwickeln, die anders wirken als klassische Zytostatika. Dieser neue Ansatz wird als zielgerichtete Therapie bezeichnet.

Die zielgerichtete Therapie basiert auf der Blockierung des Signalwegs, der die Teilung in Krebszellen anregt. Es konzentriert sich auf spezifische Schäden bei der Informationsübertragung, nicht auf die Zellteilung selbst. Dank dieses Ansatzes wirken neue Medikamente selektiver gegen Krebszellen als klassische Zytostatika. Tyrosinkinase-Hemmer sind solche Präparate.

Wie kommt es zu neoplastischen Veränderungen?

Krebszellen bilden sich weiterdie Auswirkung von Mutationen in der DNA, d.h. dem genetischen Material, das Informationen über ihre ordnungsgemäße Funktion enthält. Doch nicht alle Schäden führen zur Krebsentstehung. Bei der Änderung muss es sich um Informationen über den Lebenszyklus und die Teilung handeln. Gesunde Zellen teilen sich, wenn sie das Signal erh alten, dass es gebraucht wird. Wenn sie beschädigt sind, unterliegen sie der Apoptose oder dem programmierten Tod. Krebszellen haben diese Regulation nicht und teilen sich daher unkontrolliert.

DNA-Mutationen können spontan entstehen. Neoplastische Veränderungen werden jedoch meistens durch einen externen Faktor verursacht. Dies können chemische Mutagene sein, also verschiedene Arten von toxischen Substanzen, die toxisch auf das Erbgut wirken. Solche Toxine sind beispielsweise im Zigarettenrauch enth alten. Es gibt auch physikalische Mutagene. Zu dieser Gruppe gehören verschiedene Strahlungsarten, z.B. UV.

Die Fähigkeit, neoplastische Veränderungen hervorzurufen, besitzen auch onkogene Viren. Dies liegt an der Art und Weise, wie sie sich in menschlichen Zellen vermehren. Viren bringen ihr genetisches Material in unsere DNA ein und bewirken dort Veränderungen. Studien haben gezeigt, dass diese Modifikationen manchmal an der Synthese von Tyrosinkinasen vorgenommen werden. Veränderungen dieser Art stören die Kontrolle des Körpers über Zellteilungszyklen.

Welche Funktion haben Tyrosinkinasen?

Tyrosinkinasen sind Enzyme, die als regulatorische Proteine ​​wirken. Sie dienen der Übermittlung von Informationen über die Grundfunktionen einer Zelle wie Wachstum, Bewegung oder Teilung. Die durch Mutationen geschädigten Tyrosinkinasen senden falsche Informationen, was zur Bildung von neoplastischen Veränderungen führt.

Diese Enzyme können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Rezeptorkinasen, die sich auf Zellmembranen befinden, und zytoplasmatische Kinasen, die sich innerhalb der Zelle befinden. Rezeptorproteine ​​in Membranen erh alten Informationen von außerhalb der Zelle in Form von chemischen Molekülen, die sich an sie binden. Solche Informationen könnten zum Beispiel ein Aufruf sein, die Zellteilung zu starten.

Intrazelluläre Tyrosinkinasen sind dafür verantwortlich, ein Signal von Rezeptorproteinen in die Zelle zu übertragen. Die Stimulation von Kinasen löst eine Proteinkaskade aus, die zur Signalweiterleitung an den Zellkern führt. Wenn es sich um Informationen über die Initiierung der Zellteilung handelt, wird sie gestartet, nachdem sie von zytoplasmatischen Kinasen übertragen wurde, die zuvor von Rezeptorkinasen stimuliert wurden. Dieses Regulationssystem sorgt dafür, dass alle gesunden Zellen im Körper effizient funktionieren.

Was sind die Auswirkungen einer Schädigung der Tyrosinkinase-Funktion?

Mutation kann dazu führenStörungen dieser Art der Informationsübertragung in der Zelle. Mutierte Tyrosinkinasen übermitteln kontinuierlich Informationen über die Initiierung der Zellteilung. Sie werden nicht durch Signalmoleküle reguliert. Dies führt zur unkontrollierten Vermehrung von Zellen und damit zur Bildung von neoplastischen Veränderungen.

Es wurde gezeigt, dass viele bösartige Neubildungen, einschließlich Leukämie, eine erhöhte Aktivität von Tyrosinkinasen aufweisen. Die mutierten Proteine ​​in diesen neoplastischen Läsionen absorbieren und übertragen Signale zu intensiv. Dies führt zu einer Störung zellulärer Prozesse wie Vermehrung und programmiertem Tod.

Eine Fehlregulation kann auch durch autosekretorische Enzymaktivierung erfolgen. Aufgrund eines Fehlers stimuliert die Tyrosinkinase die Synthese ihres eigenen Aktivatorproteins. Dieses Protein aktiviert eine Kinase, die die Aktivatorsynthese restimuliert. Dadurch entsteht eine sich selbst verstärkende Reaktionsschleife. Diese Art von Fehler in der Funktion von Tyrosinkinasen wurde unter anderem bei Brustkrebs, Eierstockkrebs, Blasenkrebs und Gehirnkrebs beobachtet.

Wie wirken Tyrosinkinase-Hemmer?

Der Wirkungsmechanismus von Tyrosinkinase-Hemmern beruht auf der Bindung dieser Medikamente an das aktive Zentrum des Enzyms. Auf diese Weise blockiert das Medikament die Aktivierung der Tyrosinkinase. Die Folge ist, dass die Übermittlung von Informationen über den Start einer neuen Partition an den Kernel gestoppt wird.

Tyrosinkinase-Hemmer sind wirksame Medikamente. Sie zeigen Selektivität gegenüber neoplastischen Zellen und verursachen daher weniger Nebenwirkungen als klassische Zytostatika. Der Vorteil dieser Medikamente ist auch, dass die meisten von ihnen oral verabreicht werden. Dies erhöht den Aufnahmekomfort und eliminiert Komplikationen im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung. Aufgrund ihrer Anwendungssicherheit sowie ihrer synergistischen Wirkung können sie zusammen mit klassischen Zytostatika eingesetzt werden.

Tyrosinkinase-Hemmer werden heute erfolgreich in der Krebstherapie eingesetzt. Die Erforschung neuer Medikamente aus dieser Gruppe ist noch nicht abgeschlossen. Viele Tyrosinkinase-Inhibitoren befinden sich in der klinischen Entwicklung.

Tyrosinkinase-Inhibitoren werden in Nicht-Rezeptor- und Rezeptor-Medikamente unterteilt.

Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren

Medikamente aus dieser Gruppe sind besonders wirksam gegen Krebszellen der chronischen myeloischen Leukämie und der akuten lymphatischen Leukämie. Diese therapeutische Gruppe umfasst:

  • Imatinib - das erste zugelassene Medikament, das die Aktivität von Tyrosinkinasen blockiert. Es wird zur Behandlung von Leukämie und inoperablen Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts eingesetzt. Die Behandlung mit Imatinib ermöglicht es Ihnen, zu erreichenein hoher Prozentsatz an Remission mit relativ geringen toxischen Wirkungen. Das größte Problem bei der Therapie mit diesem Medikament sind Resistenzen. Es kann sich während der Behandlung entwickeln, aber neoplastische Läsionen können bei einigen Patienten auch primär resistent gegen Imatinib sein. Dies trifft auf 20-30 % der Patienten zu, die sich zum ersten Mal einer Behandlung unterziehen
  • Dasatinib - wird zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie bei Imatinib-Resistenz eingesetzt
  • Nilotinib - wird auch bei Imatinib-Resistenz eingesetzt

Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren

Diese Gruppe von Arzneimitteln umfasst Inhibitoren von Rezeptorkinasen, die sich auf der Oberfläche von Zellmembranen befinden. Abhängig von der Art des Rezeptors, auf den der Inhibitor wirkt, kann er in drei Typen eingeteilt werden:

Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorswerden zur Behandlung von bösartigen Neubildungen, z.B. Darm-, Gebärmutterhals-, Lungen- oder Prostatakrebs, eingesetzt.

  • Gefitinib
  • Erlotynib
  • Lapatinib

Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorsblockieren die Bildung neuer Blutgefäße in neoplastischen Läsionen. Fast alle neoplastischen Tumore sezernieren vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor als Reaktion auf Sauerstoffmangel. Es stimuliert die Bildung von Blutgefäßen im neoplastischen Bereich. Dies ermöglicht die Oxygenierung des Tumors und seine weitere Vergrößerung. Durch den Einsatz von Inhibitoren der entsprechenden Tyrosinkinasen kann dieser Prozess blockiert werden. Zu dieser Drogengruppe gehören:

  • Semaxinib
  • Vatalanib
  • sunitynib
  • Sorafenib

Plättchenwachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitorenwerden zur Behandlung von myeloischer Leukämie, Glioblastom und vielen anderen Krebsarten eingesetzt. Sie werden auch als Immunsuppressiva bei rheumatoider Arthritis eingesetzt. Zu dieser Gruppe gehören: Tandutinibleflunomid

Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Hemmern

Nebenwirkungen dieser Medikamente werden bei über 70 % der Patienten beobachtet. Glücklicherweise haben sie normalerweise einen mittleren bis leichten Schweregrad. Die interstitielle Pneumonie stellt eine schwerwiegende Komplikation der Therapie dar, tritt jedoch sehr selten auf Die häufigsten Nebenwirkungen:

  • Durchfall
  • Hautveränderungen
  • Schwäche
  • Leberfunktionsstörung
Über den AutorSara Janowska, MA in PharmazieDoktorand des interdisziplinären Promotionsstudiums im Bereich der pharmazeutischen und biomedizinischen Wissenschaften an der Medizinischen Universität vonLublin und dem Institut für Biotechnologie in Białystok Absolvent des pharmazeutischen Studiums an der Medizinischen Universität Lublin mit Spezialisierung auf Pflanzenmedizin. Sie erwarb einen Master-Abschluss, indem sie eine Dissertation auf dem Gebiet der pharmazeutischen Botanik über die antioxidativen Eigenschaften von Extrakten aus zwanzig Moosarten verteidigte. Derzeit beschäftigt er sich in seiner Forschungsarbeit mit der Synthese neuer Antikrebssubstanzen und der Untersuchung ihrer Eigenschaften auf Krebszelllinien. Zwei Jahre arbeitete sie als Pharmaziemeisterin in einer offenen Apotheke.

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Onkologie