Bis vor wenigen Jahren konnten Patienten mit spinaler Muskelatrophie nur an klinischen Studien zu neuen Medikamenten teilnehmen, Physiotherapie und Behandlungen zur Verbesserung der Lebensqualität in Anspruch nehmen – und darauf warten, dass endlich jemand eine wirksame Therapie entwickelt. Sie haben es erlebt: Seit Kurzem kann die Entstehung von SMA gestoppt werden, weil ein Medikament zur Verfügung steht, das den Krankheitsverlauf verlangsamt und vielen Patienten Hoffnung auf Selbständigkeit gibt.

Es gibt ein wirksames Heilmittel für SMA, gaben Wissenschaftler kürzlich bekannt. Die Geschichte der Behandlung der spinalen Muskelatrophie ist jedoch noch nicht lang – seit Jahren wird nach einem wirksamen Heilmittel für die Krankheit gesucht.

SMA ist eine der seltenen Erkrankungen, die bereits bei Säuglingen auftreten kann, aber bei keiner Ultraschalluntersuchung, die Schwangeren in der Schwangerschaft verordnet wird, nachweisbar ist. Es manifestiert sich in seiner akuten Form in den ersten Lebenswochen oder -monaten.

Eltern bemerken, dass das Baby, das sich bisher harmonisch entwickelt hat, plötzlich leicht müde wird, schwer saugt und atmet, ganz leise weint oder sogar quietscht, weil es zu nichts anderem mehr Kraft hat. Die Krankheit entwickelt sich auch bei älteren Kindern, sowie bei Jugendlichen und Erwachsenen (und je später die ersten Symptome auftreten, desto milder verläuft sie in der Regel).

Patienten mit spinaler Muskelatrophie verlieren allmählich die Fähigkeit, ihren eigenen Körper zu kontrollieren, da ihre Muskeln immer schwächer werden. Die meisten von ihnen sind nach einiger Zeit an den Rollstuhl gefesselt und brauchen Hilfe bei jeder, auch der einfachsten Tätigkeit.

Alle diese Symptome werden durch einen Mangel in der Produktion des SMN-Proteins (verantwortlich für das reibungslose Funktionieren von Motoneuronen) verursacht, das als Folge eines Fehlers im SMN1-Gen auf dem 5. Chromosom auftritt. Wenn nicht genug von diesem Protein vorhanden ist, sterben Neuronen ab und die Muskeln beginnen zu verkümmern, was zu einer teilweisen oder sogar vollständigen Lähmung führt.

In Polen hat einer von 35 Menschen eine Mutation in dem Gen, das für die Kodierung des SMN-Proteins verantwortlich ist. Wenn beide Elternteile erkrankt sind, liegt das Risiko, dass ein Kind an SMA erkrankt, bei 25 Prozent. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr in unserem Land 40 Babys mit spinaler Muskelatrophie geboren werden.

Lebenskomfort für SMA-Patienten

Die Symptome der spinalen Muskelatrophie sind seit Jahrhunderten bekannt, und die erste offizielle Beschreibung der Krankheit, die der Medizin bekannt ist, stammt aus dem Jahr 1891 - damalsDer österreichische Neurologe Guido Werdnig beschrieb ihre Säuglingsform. Da eine ähnliche Beschreibung fast zeitgleich von einem anderen Neurologen, dem Deutschen Johann Hoffmann, verfasst wurde, wird diese Form der SMA auch als Werdnig-Hoffmann-Syndrom bezeichnet.

Viele Jahre lang gab es keine wirksame Behandlung. Um den Patienten ein angenehmeres Leben zu bieten und bei einigen Formen der Krankheit auch die Zeit, in der sie relativ unabhängig sind, zu verlängern, wurde eine symptomatische Behandlung eingeführt: physikalische Therapie, orthopädische Behandlung und Atemunterstützung. Ziel der Therapie war es, diesen Zustand so lange wie möglich zu verlängern, durch tägliche, individuelle Rehabilitation die Muskelkraft und Atemleistung zu verbessern und Gelenkkontrakturen vorzubeugen, solange der Patient gehfähig war.

Viel hing jedoch vom Zustand des Patienten und dem Grad seiner Behinderung ab. Bei Menschen, deren Krankheit vollständig immobilisiert war, wurden Anstrengungen unternommen, um die Entwicklung von Skoliose, Kontrakturen und Atemversagen zu verhindern.

Schwierigkeiten bei der Behandlung von SMA

Die genetische Grundlage von SMA wurde 2005 beschrieben, und seitdem ist die Arbeit an Medikamenten, die den SMN-Proteinmangel umkehren könnten, in vollem Gange. Zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie wurden mehrere Substanzen ausprobiert, sowohl solche, die ein "fehlerhaftes" Gen reparieren sollen, als auch solche, die die Menge des SMN-Proteins erhöhen würden.

Mit Chemikalien experimentiert, die die Aktivität des SMN2-Gens (eines SMN1-Zwillingsgens, das auch das SMN-Protein produziert, aber in unzureichenden Mengen) erhöht – Wachstumshormon, Prolaktin, Medikamente zur Behandlung von Krebs oder Medikamente aus der Klasse der Histon-Deacetylase-Hemmer sind nur einige davon.

Die Forscher untersuchten auch natürliche Polyphenole (Kurkumin, Resveratol), Aminoglykoside und Substanzen, die in ähnlichen Fällen bei Tieren halfen – Natriumbutyrat und Natriumphenylbutyrat. Eben wurde festgestellt, dass Valproinsäure in Kombination mit L-Carnitin einigen Patienten hilft: Leider stellte sich heraus, dass auch diese Substanz in den meisten Fällen keine Wirkung zeigt.

Es bestand auch eine gewisse Hoffnung, dass TRH das Absterben von Nervenzellen verhindern kann, und eine Substanz, die erfolgreich zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose eingesetzt wurde - auch diese haben sich als steril erwiesen, ebenso wie induzierte Stammzellen.

Neue Perspektiven in der Behandlung von SMA

Fast 120 Jahre nach der Erstbeschreibung der Krankheit erschien ein Licht im Tunnel: Wissenschaftler begannen sich zu fragen, ob es möglich sei, die Anordnung des SMN2-Gens so zu verändern, dass es mehr SMN codiert Protein. Während der Forschung wurde beobachtet, dass eine Reihe solcher Eigenschaften habenSubstanzen, einschließlich Aminoglykoside und Antibiotika aus der Gruppe der Tetracycline.

2008 stellte sich heraus, dass das SMN2-Gen mit synthetischen Oligonukleotiden modifiziert werden kann. Fünf Jahre später begannen klinische Studien mit dem ersten Wirkstoff, der synthetische Nukleotide enthielt, was große Hoffnungen in der Fachwelt weckte.

Bald wurden auch andere Moleküle untersucht: Branaplam (Erhöhung des Spiegels des SMN-Proteins durch Modifikation des Zusammenbaus der Prä-mRNA des SMN2-Gens), RG7800 (das den Zusammenbau des SMN2-Gens derart modifizierte dass erhebliche Mengen des fehlenden SMN-Proteins gebildet wurden) und eine Substanz namens Risdiplam , die die Menge an SMN-Protein in allen Geweben signifikant erhöhte.

Derzeit befindet sich Branaplam noch in der Forschungsphase, während die Forschungsergebnisse zu Risdiplam so vielversprechend sind, dass der Hersteller dieser Substanz in den USA die Zulassung zur Behandlung aller Formen von SMA beantragt hat. In der klinischen Erprobungsphase befinden sich jedoch zwei Moleküle, die bei Patienten mit SMA muskelstärkend wirken: reldesemtiv und SRK-015.

Erfolg bei der Behandlung von SMA

Der 23. Dezember 2016 ist ein Durchbruchsdatum in der Behandlung von SMA: An diesem Tag erhielt der Hersteller des auf synthetischen Nukleotiden basierenden Medikaments von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung, diesen Stoff zur Behandlung einzuführen alle Formen dieser Krankheit in den USA und Ländern, die sich direkt an die Entscheidungen der FDA h alten.

Am 30. Dezember 2022 erließ die Europäische Kommission eine ähnliche Entscheidung, die es dem Medikament ermöglichte, alle Formen von SMA in EU-Ländern zu behandeln. Der erste polnische Patient wurde am 27. Februar 2022 in das Arzneimittelprogramm aufgenommen. Derzeit, wie betont von Prof. dr hab. n. Med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Leiterin der Abteilung für Entwicklungsneurologie an der Medizinischen Universität Danzig, umfasst die Behandlung alle polnischen Patienten mit SMA, unabhängig von Alter und Art der Erkrankung.

Was wissen wir über diese Droge? Es ist ein Oligonukleotid, ein synthetisches DNA-Fragment. Das Molekül dieser Substanz ist so groß, dass es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, daher muss das Medikament direkt in die das Rückenmark umgebende Zerebrospinalflüssigkeit verabreicht werden - nur diese Art der Anwendung ermöglicht es ihm, die Motoneuronen zu erreichen, die Teil davon sind des Rückenmarks

Nach der Verabreichung dringt es in den Zellkern von Motoneuronen ein und verändert den Zusammenbau des SMN2-Gens so, dass es beginnt, mehr als zuvor das SMN-Protein zu kodieren und die Funktion des SMN1-Gens "übernimmt". . Die Therapie, kombiniert mit täglicher Rehabilitation, verlangsamt das Fortschreiten der Erkrankung und verbessert den Gesundheitszustand vieler Patienten. Aber nicht alle: Wie Prof. dr hab. n.Med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, das Medikament ist nicht in der Lage, die Leistungsfähigkeit von Menschen wiederherzustellen, deren Nervensystem durch das Fortschreiten von SMA geschädigt ist und die ihre Muskeln nicht alleine bewegen können.

Die Gabe des Medikaments bei noch relativ fittem Patienten und damit zu Beginn der Erkrankung erlaubt es jedoch, das geschädigte Gen so weit zu modulieren, dass weitere degenerative Veränderungen verhindert werden.

Indem Sie Säuglingen das Medikament geben, bevor die ersten Symptome auftreten, können Sie auch die Entwicklung der schwersten Form der Krankheit – SMA01 – verhindern. Dies bestätigte die seit 2015 durchgeführte NURTURE-Studie, in die Neugeborene mit genetisch nachgewiesener spinaler Muskelatrophie eingeschlossen wurden, die noch keine Krankheitssymptome entwickelt hatten – jedes der 25 Kinder in der Frühbehandlung kann ohne Unterstützung sitzen, 22 von ihnen sind dazu in der Lage selbstständig gehen. .

Die meisten dieser Kinder haben diese Fähigkeiten gleichzeitig mit gesunden Kindern erworben. Daher fordern nun sowohl Ärzte als auch Eltern von Kindern mit SMA, dass alle Neugeborenen einem Screening auf SMA unterzogen werden, dank dem kranke Kinder das Medikament bereits in der ersten Lebenswoche erh alten könnten.

Gentherapie für SMA

Seit Mai 2022 ist auch in den USA ein Wirkstoff zur Gentherapie bei Kindern bis 2 Jahren erhältlich. Diese Substanz enthält Viren der scAAV9-Familie - nach der Verabreichung dringen sie in die Zellen von Motoneuronen ein und übertragen eine synthetische DNA-Sequenz, die dem SMN1-Gen entspricht, an den Zellkern. Die Kodierung des fehlenden SMN-Proteins beginnt fast sofort und steigt in den nächsten Tagen deutlich an – deshalb ist dieses Medikament besonders wirksam bei der Behandlung von Säuglingen, da sie die Krankheit am schnellsten entwickeln. Das Medikament kann nur einmal verabreicht werden, da der Körper nach der Anwendung eine dauerhafte Immunität gegen das Virus entwickelt. Es kann nicht von Menschen eingenommen werden, die gegen dieses Virus immun sind (Schätzungen zeigen, dass bis zu 50 % der Erwachsenen immun sind). Derzeit wird das Medikament intravenös verabreicht, der Hersteller arbeitet an einer Form, die per Lumbalpunktion verabreicht wird, und auch in der Europäischen Union läuft das Arzneimittelzulassungsverfahren.

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Erbkrankheiten