Das p53-Protein wird gemeinhin als "Wächter des Genoms" bezeichnet, weil es eine Schlüsselfunktion beim Schutz unserer DNA spielt. Eine Folge der abnormalen Funktion des p53-Proteins in der Zelle, verursacht beispielsweise durch genetische Mutationen, ist die Bildung verschiedener Arten von Neoplasmen. Welche weiteren Funktionen hat das Protein p53 in der Zelle?

Das Protein p53auch bekannt alsTP53ist das Protein, das im Zellkern jeder Zelle vorkommt. Das p53-Protein wird allgemein als „Wächter des Genoms“ bezeichnet, da es für die Regulierung der DNA-Reparatur und Zellteilung unerlässlich ist. Das Protein p53 wurde 1979 von Arnold Levine, William Old und David Lane entdeckt. Der erste Beweis für die Existenz dieses Proteins deutete jedoch auf die Ergebnisse von Experimenten mit dem SV40-Virus hin. SV40-infizierte Mäuse hatten ein fehlreguliertes Protein, das Krebszellen hervorbrachte. Später wurde dieses Protein schließlich als p53 identifiziert und ist heute eines der am besten untersuchten Proteine ​​in der Onkologie. Das Protein p53 kann in einer Zelle in mehreren Isoformen vorkommen. Insgesamt wurden etwa 12 humane Isoformen des p53-Proteins identifiziert, z.B. p53α, p53β, p53γ, die sich in ihrer Struktur unterscheiden.

Protein p53 - welche Funktionen hat es?

Das Protein p53 besteht aus verschiedenen Fragmenten, die Domänen genannt werden. Jede der Domänen hat genau definierte Funktionen. Zentraler Teil ist die DNA-Bindungsdomäne, die für die sequenzspezifische Bindung des p53-Proteins verantwortlich ist.

Es ist sehr wichtig, weil das p53-Protein als sogenanntes Protein fungiert ein Transkriptionsfaktor, der direkt an die DNA bindet und die Expression wichtiger Zellgene steuert, z.B. im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur oder dem programmierten Zelltod. Andere Domänen wie TAD1 und TAD2 befinden sich am N-Terminus des p53-Proteins und sind für die Erhöhung oder Verringerung der Expression von Zielgenen verantwortlich.

Im Gegensatz dazu können die Domänen am C-Terminus von p53 mit anderen zellulären Proteinen interagieren, die wiederum die Aktivität von p53 selbst regulieren können. Diese Struktur des p53-Proteins ermöglicht es ihm, der "Wächter des Genoms" zu sein und eine Reihe von molekularen Prozessen in der Zelle zu steuern, wie zum Beispiel:

  • Aktivierung von Reparatursystemen bei bleibender DNA-Schädigung
  • Hemmung des Zellwachstums, indem es an den G1 / S-Checkpoints geh alten wird, während denen die Schadenserkennung erfolgt. Eine auf diese Weise gestoppte Zelle hat mehr Zeit, DNA zu reparieren, und erst nach der Reparatur wird sie ihren Zyklus fortsetzenMobiltelefon
  • Einleitung des programmierten Zelltods, d.h. Apoptose, wenn sich der daraus resultierende DNA-Schaden als nicht reparabel erweist
  • Aufrechterh altung normaler Zell alterungsprozesse, z.B. Reaktion auf sich verkürzende Telomere
  • Aufrechterh altung des ordnungsgemäßen Zustands der Stammzellen während des gesamten Lebens einer Person

Das p53-Protein wird aufgrund seiner Anti-Krebs-Funktionen als Tumorsuppressor eingestuft, was bedeutet, dass es die Zellteilung reguliert und das Wachstum und die Teilung von Krebszellen stoppt.

p53-Protein - Wirkmechanismus

Wenn die DNA in einer Zelle durch Faktoren wie toxische Substanzen und ultraviolette Strahlen des Sonnenlichts geschädigt wird, "entscheidet" das p53-Protein, ob die DNA repariert wird oder ob der Schaden so schwerwiegend ist, dass sich die gesamte Zelle selbst zerstören

Wenn DNA repariert werden kann, aktiviert das p53-Protein DNA-Reparatursysteme. Wenn umgekehrt die DNA nicht repariert werden kann, verhindert das p53-Protein die weitere Zellteilung und leitet die Apoptose ein.

p53-Protein - genetische Mutationen

Beim Menschen wird das p53-Protein vom TP53-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 kodiert. Erbliche oder somatische (lebenslange) Mutationen im TP53-Gen können zum Verlust der Kontrolle über die Zellteilung und zur Unfähigkeit, Apoptose zu induzieren, führen. Infolgedessen können sich DNA-Schäden in Zellen ansammeln, was zu einer neoplastischen Transformation führen kann.

Mehr als die Hälfte der menschlichen Krebserkrankungen unterschiedlichen Ursprungs enth alten Mutationen im TP53-Gen. Erbliche Mutationen wiederum prädisponieren Menschen für ein neoplastisches Syndrom namens Li-Fraumeni.

Die meisten Mutationen im Gen, das das p53-Protein kodiert, treten im zentralen Teil des Proteins auf, der die DNA-bindende Domäne ist. Diese Mutationen verändern hauptsächlich einzelne Aminosäuren im p53-Protein, die verhindern, dass es an DNA bindet.

Die sechs häufigsten TP53-Mutationen bei Krebs sind R175, G245, R248, R249, R273 und R282. Diese Mutationen können nicht nur die DNA-Bindung beeinträchtigen, sondern auch p53 neue Funktionen verleihen und beispielsweise die Tumorinvasivität und die Fähigkeit zur Metastasierung erhöhen.

p53-Protein - und Krebs

Die genetische Analyse vieler menschlicher Krebsarten enthüllt die grundlegende Rolle des p53-Proteins bei der Unterdrückung der Krebsentstehung. Somatische Mutationen im TP53-Gen wurden auch bei anderen Krebsarten gefunden, wie z. B.:

  • lymphiaki
  • Leukämien
  • Darmkrebs
  • Blasenkrebs
  • Lungenkrebs
  • Eierstockkrebs
  • Kehlkopfkrebs
  • Hirntumor
  • Knochenkrebs
  • Leberkrebs

In einigenin manchen Fällen können Mutationen im Gen, das für das p53-Protein kodiert, auf eine schlechtere Prognose des Tumors hinweisen. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass bei Brustkrebs mit einer Mutation im TP53-Gen Tumore tendenziell eine schlechtere Prognose haben. Das bedeutet, dass sie aggressiver sind, resistenter gegen die Behandlung mit einigen Krebsmedikamenten sind und häufigere Rückfälle verursachen.

Darüber hinaus werden bei fast der Hälfte aller Lungenkrebserkrankungen somatische Mutationen im TP53-Gen gefunden. Lungenkrebs kann grob in zwei Typen eingeteilt werden: kleinzelliger Lungenkrebs und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, basierend auf der Größe der Zellen. Kleinzelliger Lungenkrebs trägt fast immer Mutationen im TP53-Gen.

Es ist auch wichtig zu wissen, dass einige Mikroorganismen, z.B. onkogene Viren, die Funktion des p53-Proteins beeinträchtigen können. Das vom humanen Papillomavirus (HPV) codierte Protein E6 bindet an das Protein p53 und inaktiviert es, was zur Bildung von Gebärmutterhalskrebs führt.

Weiterlesen: Papillom kann Krebs verursachen. Was ist das humane Papillomavirus?

Protein p53 - Li-Fraumeni-Syndrom

Obwohl somatische Mutationen im TP53-Gen bei vielen Krebsarten auftreten, scheint das Li-Fraumeni-Syndrom das einzige Krebssyndrom zu sein, das mit erblichen Mutationen in diesem Gen assoziiert ist.

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine sehr seltene Krankheit, bei der die Vererbung von nur einer nicht funktionsfähigen Kopie des Gens, das das p53-Protein von Ihren Eltern codiert, Sie für eine Reihe von Krebsarten im frühen Erwachsenen alter prädisponiert (einschließlich Brustkrebs).

Mindestens 140 verschiedene Mutationen im TP53-Gen wurden bei Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom beschrieben.

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Onkologie